改变制药制造业的课程

FDA的“按设计质量”计划有可能改变制药行业的药物开发和制造方法。

韦斯球队主编

2009年6月3日,

在某些方面，这就像试图扭转一艘战舰。

2002年8月，美国食品和药物管理局(FDA)推出了一项重要的新举措，称为“21世纪药品当前良好生产规范(cgmp):基于风险的方法”，标志着该机构在方向上发生了重大变化。该方法包含了几个创新概念，FDA认为这些概念将加强和现代化药品生产和产品质量的监管，并引证医药行业的运作方式。

事实上，许多人相信fda提出的方法，即现在被称为“设计质量”(Quality by Design，简称qbd)的方法，有可能大幅削减成本，并提高研发密集型制药行业生产的战略重要性。

但在制药行业，变化来得很慢。制药行业是一个产值超过7000亿美元的全球产业，产品开发周期很容易持续7到10年。虽然FDA监管机构表示，他们对该行业迄今为止的进展感到满意，但专家们一致认为，FDA新方法的行业实施仍处于早期阶段。

生物技术和制药行业顾问John Avellanet认为，对于制药行业来说，QbD代表了“一种与以往截然不同的产品生产方式”。Avellanet的公司专注于质量体系和监管合规问题。因此，他认为制药行业完全理解和采用QbD方法将需要额外的10到15年。对于许多业内最传统的参与者来说，“这将是一场斗争，”弗吉尼亚州威廉斯堡Cerulean Associates LLC的董事总经理兼负责人avelanet补充道。

缓慢的转

QbD计划出台之际，制药行业正面临着巨大的成本压力，包括来自仿制药和非处方药的竞争日益激烈，许多“畅销”药物的专利即将到期，而研发过程中替代药物的数量较少，以及政府和消费者要求提高医疗成本的压力。因此，随着“战舰制药”继续缓慢地转向一种新的经营方式，该行业将从QbD方法的使用中受益匪浅。

除此之外,“生产成本的生命周期将减少,因为将会有更少的拒绝,批拒绝,产品召回和合规成本(低),“Moheb Nasr博士说,办公室主任新药质量评估(ONDQA),药物评价和研究中心(CDER)的,在美国食品及药物管理局。“在开发过程中还会节约成本，因为基于质量即设计，并使用质量风险评估，你最终将把开发重点放在对质量、安全性和有效性最关键的领域，而不是平等地关注所有事情。”

其他的生产节约将通过自动化的使用来实现，如过程分析技术，或PAT，这将使制药商从批量生产转向连续生产，Nasr继续说。“这将加快生产速度，并最终降低成本。”

从本质上讲,QbD要求建成药物产品质量从一开始,基于全面和科学地理解所谓的关键质量属性(CQAs)的产品,以及关键工艺参数(cpp)会影响制造过程中变化的属性。有了这些信息，制药行业就可以转向现代技术，在生产过程中对这些关键参数进行测量和实时控制。QbD方法还支持持续的过程改进和建立现代的、基于风险的质量管理技术。

这是一种与过去截然不同的方法，过去的生产过程，一旦经过FDA的验证，基本上就被冻结在原地。质量控制测试是在一批产品生产后进行的，如果工艺发生变化，FDA规定需要重新验证，制造商认为这是一个昂贵和耗时的过程。

批评人士说，因此，不愿改变的制药商在采用现代制造技术和方法方面进展缓慢，比如在其他行业已经普遍存在了几十年的PAT和持续改进方法。事实上，在制药行业，使用微软Excel电子表格和纸质记录仍然很普遍。这导致了相对高水平的浪费和生产效率低下。

“从历史上看，(制药)制造商非常厌恶变革。他们不想搅乱整个过程。他们几乎是被迫掷骰子来生产批次，如果批次结果是好的，他们很高兴，如果结果是坏的，他们通常不得不丢弃批次，”北卡罗来纳州罗利的自动化供应商ABB生命科学行业销售经理丹尼斯·麦金利说。

给我空间

但现在，正如麦金利和其他人指出的，QbD开始改变这种心态，部分通过使用“设计空间”的概念。“QbD所做的是把更多的分析和处理信息一起在研发阶段,可能扩大设计空间的大小,公司,和使他们更灵活的过程当产品制造阶段,”麦金利说。

Anjali Kataria同意。“The new guidelines give leniency now to a new type of development manufacturing approach, which is to create a design space, and to identify all the parameters around that design space, so that you have a range that you’re operating within, as opposed to a fixed point,” says Kataria, who is founder and former chief marketing officer at Conformia Inc., a Sunnyvale, Calif.-based provider of process and product lifecycle software for the pharmaceutical industry. Kataria left Conformia recently to form a not-for-profit organization that will aim to be a clearing house for best practices in drug and food quality leadership, of which QbD will be a central component, she says.

Kataria指出，这种设计空间的概念以前也被用于其他行业，如半导体，在保持质量的同时提供制造灵活性。她说，现在有了QbD，它正在被移植到制药行业。

Kataria说，在设计空间的概念下，一个超出规格的参数在过去可能会引发监管变化过程，现在可能是可以接受的。她说，“如果你在提交设计空间时被认为是合适和可接受的范围内，制造可能会继续，因为你表明你知道如何在这个空间内控制你的工艺。”Kataria解释说，结果是“一种新的制造方面的操作方式，不需要审批后更改流程。”“它能让你保持生产。”

QbD方法基于使用科学方法来识别和理解对药品质量至关重要的cqa和CPPs。它还包括了解那些没有影响的因素。“如果你能证明一种药物或生物特性(如非活性成分，如食用色素)对安全性、有效性或质量没有影响，那么你就可以决定不再费心检测、跟踪或进一步控制它。”同样，对产品安全性、有效性或质量没有影响的过程也可以接受最低限度的检测、跟踪和控制。对于大多数公司来说，这大大降低了产品开发和生产的成本。”

帕特长条木板

Avellanet说，过程分析技术在本世纪初在制药行业引起了巨大的轰动，然后似乎又重新流行起来，其中一个原因是制药公司对PAT和QbD概念缺乏理解。

作为qbd相关指南系列之一，FDA于2004年9月发布了“PAT-A创新药物开发、制造和质量保证框架”。Avellanet说，大约在同一时间，制药行业正在把六西格玛作为一种降低制造成本和提高质量的方法。他指出，当PAT指导方针出台时，行业看到了一个很自然的选择，“所以他们购买了一大堆(PAT)自动化设备，并全部投入使用。”

这位咨询师表示，问题在于，许多业内人士在接近PAT时没有一个战略性的QbD模式。“PAT的设置方式是持续监控那些你让它持续监控的重要事情。所以，如果你没有提前弄清楚哪些参数对你的产品来说是重要的，那么这对你来说就会是个问题。”因此，当PAT的结果证明令人失望时，他认为，“对PAT的整个热爱在一段时间内消失了。”

自动化供应商承认这个问题。”帕特当FDA首次推出了指导,他们给每个人都跑去看传感器技术,这的确是拍的一个方面,但还有很多,“观察弗兰克•奥芬巴赫霍尼韦尔过程解决方案,全球生命科学营销经理Phoenix-based自动化供应商。ABB的麦金利补充说:“当PAT首次出现时，任何会拼写PAT的供应商都开始告诉市场，他们有PAT解决方案，但实际情况是，不是每个人都有这个解决方案。”

推动

尽管如此，供应商报告说，主要的制药客户现在正在推进PAT和其他QbD方法，并报告了一些早期的成功。

HONEYWELL提供了许多工具，包括已广泛应用于化学品，以支持流程理解等工业的先进控制，多变量分析，建模和仿真。他说，现在，许多制药客户正在调整这些工具以更好地了解他们的制药流程。“几乎我们所有的[Pharma]客户在内部拥有一些QBD / Pat举措。”

艾默生过程管理公司(Emerson Process Management)是德克萨斯州奥斯汀市的一家自动化供应商，该公司生命科学全球解决方案总监Saroj Patnaik报告称，他的公司最近开始提供与qbd相关的项目执行流程，可以大幅削减制药制造自动化所需的时间。Patnaik表示，该方法基于美国测试和材料学会的ASTM E 2500标准，为工艺验证提供了一种科学的、基于风险的系统方法，可以将典型的项目时间从18个月缩短到12个月。他说，这种方法“开始抓住一些市场”。

Patnaik继续说，艾默生最近还推出了针对PAT支持的新产品和工具。其中一个这样的工具是synTQ，来自英国Optimal Industrial Automation Ltd.。Patnaik表示，根据与Optimal达成的协议，该产品被集成到艾默生的DeltaV控制系统中，以提供适配器，使其能够与一系列第三方分析仪进行接口。

另一个工具是质量预测引擎。它是Emerson与德克萨斯大学联合开发的一个建模包，使用PAT分析仪收集的数据来实时预测流程何时会超出规格。该套件具有通过DeltaV控制器实现连续、实时过程修正的能力。但帕特奈克说，到目前为止，正在研究PAT的制药客户仍在评估这一选择。

圣杯

在ABB, McKinley指出，闭环反馈的想法，使实时自动化过程校正是PAT的圣杯，因为它将消除批末质量控制测试的需要。他说:“与我合作的许多客户说，他们使用PAT的目标是将他们的生产设施从批量生产转变为连续生产。”

ABB的eXtended PAT (xPAT) 2.0软件(于1月份发布，用于其自己的System 800xA或非ABB分布式控制系统)可以提供所需的闭环能力。麦金利解释说:“但今天，制药商不可能在没有做大量测试、文件和验证的情况下，直接进入一个闭环控制系统，向FDA证明他们所做的是好的、准确的和符合要求的。”因此，他说，制造商仍在推迟这一选择，因为这将导致流程关闭和收入损失。

xPAT 2.0在一年前引入的原始1.0包之外增加了几个新特性，McKinley说。其中包括一个简化的用户界面，以及与更广泛的ABB和第三方分析仪进行交互的能力。McKinley说，这是因为第三方分析仪有大量的驱动程序，而且内置符合OPC分析仪设备集成(ADI)规范的意图。

作为OPC统一架构（UA）规范的逻辑扩展，由OPC基金会于2月份发布了一款版本OPC ADI，该opc of opc基金会监督OPC开放通信标准。随着今年下半年的最终版本，该标准旨在为PAT等应用中使用的过程和实验室分析仪来实现真正的即插即用多用户互操作性。

McKinley说，在与他合作的制药客户中，那些在QbD和PAT项目上取得最大成功的是那些将多学科团队聚集在一起进行项目工作的人。他说，这样的团队应该包括分析和自动化专家，以及处理数据基础设施、存储和访问问题的信息技术(IT)部门人员。

团队合作

在Aegis Analytical Corp.，洛洛基州的Lafayette，Colo.的Pharma软件供应商，执行副总裁兼首席科学官Justin Neway，博士，同意团队合作是关键。他强调在药品的整个生命周期中不断的连续，协作和重叠努力的重要性。在去年11月草案中发布的FDA指导中可以看出一个示例，阐明了关于过程验证指南的QBD思考。

纽约人说，“现在，现在需要发生这种情况的全部意见是在过程开发中完成的科学需要如此坚实，因此可以为商业行动过程中的过程构成基础，”纽约人说。“这是一个连续体。你突然不会做一些新的东西，因为你在商业制造业。你借鉴了那一刻所做的科学。“

此外，QbD方法鼓励持续反馈以及相关信息的前馈。“如果流程开发提出了一个过程,和制造业务学习些什么当他们运行它以商业规模,那么这些信息回来,考虑到你做什么在下一个周期为下一个类似的类的药物,”花洒。

AEGIS提供名为Discoverant的软件套件，该软件套件旨在促进整个药品生命周期所需的双向信息流。该包装将Pharma行业特定的分析与数据连接技术集成在一起，这些技术可以为用户提供对来自多个系统和源的数据的实时访问。这包括在整个制药行业中保持常见的纸质记录，通过发现组件，该组件旨在有效地捕获该数据。

尽管有些人可能会说制药行业在采用新的QbD方法方面起步缓慢，但FDA的纳斯尔表示，他对迄今为止的进展感到满意。

如今，业界普遍认为QbD方法是一种比过去更好的监管方法，而且它具有良好的商业意义，Nasr说。Nasr观察到，当FDA从2004年开始大力推动QbD方法时，产业界的问题集中在QbD意味着什么以及是否需要QbD。但他说，现在的问题集中在如何对特定的药品、输送系统或生产过程实施QbD。现在，“更多的是关于我怎么做，而不是它是否需要，”纳斯尔说。“所以我认为这是一个很大的进步。”

零碎东西

FDA官员表示，即使在FDA推出QBD倡议之前，一些Pharma公司已经使用了这种方法的“比特和碎片”。当NASR的集团推出了一项试点计划时，这开始于2005年开始，它鼓励公司提交他们所拥有的QBD信息，并分享与化学制造和控制相关的QBD方法，或CMC，部分新药物应用。NASR表示，该计划于2008年结束的计划于2008年结束，最终导致了来自主要制药公司的十几种申请，其中11名已被批准。“所以我们确实在市场上有产品，这是根据设计方法的质量开发和评估的产品。”

虽然这些产品并不一定是使用QbD提出的“完整的系统方法”开发的，但fda已经开发了一个过程，鼓励公司在提交整个新产品时继续使用QbD方法。纳斯尔承认，目前基于qbd的提交还不是常态。但他表示，如今包含QbD原则的申请数量正在上升。