去年，在3月一个阴沉沉的早晨，几辆18轮的卡车载着巨大的金属盒子驶过康涅狄格州的格罗顿镇辉瑞公司研发设施。
在那之后不久，在世界另一端一个晴朗的夜晚，一艘集装箱船抵达上海洋山港，将类似的货物运往中国JHL生物技术设施。
在马萨诸塞州沃本。，a ribbon-cutting ceremony was celebrating a 3,800-square-foot facility for startupContinuus制药那里正在建设一个最先进的实验室。
虽然就构建的内容和原因而言，这些是非常不同的场景，但它们都有一个共同点:在制药生产中采用灵活的、模块化的连续处理。
自19世纪以来，制药商一直在与操作单元合作，以不同批次混合、研磨、测试和研磨。从最初的研钵和研杵开始，现在已经发展成更加自动化的量控配方过程，每个阶段都要经过质量检查。该技术已经满足了监管要求，并且工作有效，但很快就会成为一种过时的制造方法。
药品短缺、全球竞争以及后重磅时代精准药物的引入，正导致制药界重新评估过时的业务。他们正在寻找石油、天然气和化学工业，以便在连续过程制造方面给他们上一课。
连续生产允许从起始材料到合成到最终剂型的不间断流程。通过消除孤立批次并切换到精简的连续方法，制造商可以提供更高的产量，以及更低的运营、库存和资本成本，并减少可变性，从而获得更一致的质量。
但这也需要对基础设施进行全面改革，这已经导致制药行业停滞不前。事实上，保守的制药行业在接受和采用这一创新概念的过程中存在一些障碍。患者安全、监管合规和金融稳定都面临风险。
“在管理层层面，如果不需要，他们不想承担风险，”Günter Jagschies说，他是BioProcess Division的战略客户关系高级总监GE医疗生命科学．“因此，目前存在一场争论，一边是相信实现连续生产的人，另一边是认为他们已经建立了足够好的批处理工艺，因此不需要连续生产。”
另一方面，珍妮特·伍德考克博士是美国药物评估和研究中心(CDER)主任食品和药物管理局(FDA)，他非常清楚地看到了药品生产现代化的必要性。她曾公开表示支持持续生产以提高药品质量。尽管有这些支持，但药品制造商不愿继续前进，主要原因是在改变生产工艺时需要获得FDA的批准。因此，该机构正在采取进一步措施。去年10月，FDA授予490万美元的赠款资金结构化有机微粒系统工程研究中心(C-SOPS)．C-SOPS总部位于罗格斯大学，与其他学术机构和40多个工业联盟成员合作，包括制药终端用户，如默克公司，葛兰素史克公司而且辉瑞像工业技术供应商西门子，博世而且艾默生过程管理．
C-SOPS行业成员的任务是制定一项法规提案，以管理制药行业连续制造技术的引入和扩展。伍德科克表示，拥有自动化供应商是成功的关键催化剂。这是因为制药行业一直担心缺乏供应商制造设备来支持这种商业规模的药物制造新方法。
伍德科克在接受《华尔街日报》采访时表示:“设备制造商将在这一领域发挥重要作用工业机械自动化实验室(IMA实验室)，“并希望积极主动地与制药行业接触，运用他们的工程和创意人才，以找出需要什么支持。”
FDA也在积极主动。除了资助研发之外，该机构在12月创建了新兴技术团队(ETT)，作为CDER的一部分，并邀请制药公司参与一个与ETT合作的项目，同时实施前沿技术。
创新者和投资者
FDA和C-SOPS并不是唯一投资于制药未来的组织。2007年，制药巨头诺华制药发起了一个研究项目麻省理工学院该公司将在10年内提供6500万美元，用于开发将改变药品生产方式的技术。此次合作由诺华-麻省理工学院连续制造中心(CCM)运作，首先专注于开发固体剂量制造技术，其原型于2012年投入使用。
“这是2012年夏天的一个巨大胜利，”麻省理工学院化学工程教授、诺华-麻省理工CCM主任伯恩哈特·特劳特(Bernhardt Trout)说。在第一阶段的研究中，麻省理工学院专注于在教授的个人实验室中开发新技术，而另一个领域则专注于开发端到端集成和完全自动化系统的演示，该系统可以实时评估生产线上的最终产品，这意味着质量是由设计内置的，因此产品永远不会下线到质量保证实验室。
麻省理工学院在控制系统中使用数学模型，基于对系统组件的第一性原理的理解。这种级别的流程理解的部分好处是各个模型本身相对简单。然而，特劳特说，复杂之处在于将许多模型组合成一个综合的控制策略。现在，在10年研究计划的第二阶段，“我们将继续开发技术，并使其达到诺华和其他公司可以使用的程度。”
这就是Continuus制药出现的原因。这家诺华-麻省理工学院中心的分拆公司于去年4月在沃本开设了第一家工厂，致力于与战略合作伙伴开发集成连续制造(ICM)技术。Continuus正在构建按需制造模式，为整个开发和制造周期提供一站式解决方案。它是模块化的，灵活的，是一种全新的制造工厂。
模块化模型
2015年对辉瑞来说是忙碌的一年，三月的那一天，那个被称为豆荚的超大容器从德克萨斯州运往康涅狄格州。该吊舱来自G-Con制造公司，该公司生产可移动、预制、独立的洁净室设计。辉瑞公司只用了三天时间就完成了组装，而且这些吊舱很容易与自动化、控制和过程分析集成在一起。
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| 辉瑞的PCCM生产原型包括GEA的ConsiGma连续高剪切造粒和干燥系统，该系统目前安装在康涅狄格州格罗顿的辉瑞实验室。 |
辉瑞公司在八周内就连接了电力和公用事业系统，并获得了入住证。从那里，一起GEA制药系统公司conigma连续压片生产线和辉瑞的在线/在线质量测量过程分析技术(PAT)，该团队为口服固体剂量(OSD)药物开发和制造建立了便携式、连续、微型和模块化(PCMM)原型。
PCMM安装在G-Con的可移动吊舱中，可以运输到指定地点，并与符合GMP规范的模块快速上线。模块化模式的优点包括:与传统生产设施相比，占地面积减少了60%;能够使用相同的设备进行开发、临床试验和商业生产;与传统批处理过程的几年相比，一年的设置时间更快。
同样，GE医疗生命科学公司也拥有KUBio，这是一种预制的符合cgmp标准的设施，可扩展且具有成本效益。KUBio是模块化的，可以运输到任何地方，比如JHL生物技术在中国的设施。一旦构建模块到位，JHL就开始安装GE的FlexFactory系统，这是一种用于生产生物制剂的一次性技术，如单克隆抗体(mab)和疫苗，从细胞培养到批量产品配方。
通用电气的Jagschies明确表示，FlexFactory技术是专门针对生物制剂的，这与辉瑞和诺华-麻省理工的技术在化学合成方面所做的不同。“在生物制剂中使用连续生产时，存在不同的风险状况，这与化学品不同，这就是感染系统的风险。”虽然技术可能不同，但总体目标是相同的:“我们都在努力消除过程中的浪费活动，”贾格斯说。
辉瑞公司目前正在测试PCMM，并计划在今年将其投入生产。但仍有工作要做，特别是在加工过程中建立材料转换步骤之间的连通性。辉瑞公司负责原型设计和实施的先进技术总监丹尼尔•布莱克伍德(Daniel Blackwood)表示:“让这些设备和谐运转并非易事。”例如，当压片机停止时，上游设备需要有一个优雅的停顿。当压片机恢复时，设备也必须恢复。
为了使一切同步，辉瑞已经邀请其他机构帮助开发下一代PCMM。去年10月，葛兰素史克(GlaxoSmithKline)也加入了这一行列，两家公司宣布了一项为期多年的合作，以设计一个连续加工设备的新平台。
诺华-麻省理工学院也与C-SOPS的领导层合作。这种“友好竞争”的原因是双重的。首先，监管压力是促使各方齐心协力的强大动力。其次，制药公司不在车间竞争。“他们的主要竞争对手不是制造业，”麻省理工学院的特劳特说。“制药公司用他们的产品竞争。”
然而，这种心态可能正在改变，因为像诺华这样的公司希望成为制造业的领导者，这就是为什么他们在麻省理工学院的研究上投入了这么多钱。随着对工厂的新关注，自动化供应商可能会有一个新的机会，在大局中发挥更大的作用。
自动化的角度
西门子和罗克韦尔自动化这两家公司都将自己定位为未来整个制药行业更具战略意义的公司。具体来说，任何类型的连续流动应用都需要一个集成的控制平台来控制和管理压力和流量。此外，还需要各种软件来管理不同类型的数据和过程分析。
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| G-Con Manufacturing的预制的、独立的洁净室吊舱是可伸缩和可移动的，旨在容纳连续生产线的不同组件。 |
罗克韦尔公司一直在与豆荚制造商G-Con公司在各种项目上合作，包括为美国国防高级研究计划局(DARPA)快速建造和调试制药设施，后者授予G-Con公司一项拨款，使其生产流感疫苗的速度比传统系统快三倍。
罗克韦尔系统和解决方案业务应用中心经理克里斯·斯特法斯说:“我们的概念是把一个生产单元迅速投入到需要疫苗的第三世界国家。”
这些分离舱配备了Allen-Bradley ControlLogix可编程自动化控制器(pac)来控制环境，而上游流程由Rockwell FactoryTalk软件管理，利用以太网/IP在流程设备之间进行通信。此外，Rockwell FactoryTalk VantagePoint软件将生产数据汇总，并将其编译成基于web的报告，以提供实时的操作视图。
同样，西门子拥有连续过程设置所需的所有控制和质量管理软件。具体来说，该公司的Simatic Sipat是一种过程分析技术，提供数据收集、数据挖掘、数据监控、控制和报告，并帮助用户了解过程以及持续改进。它可以与生产中的其他过程分析仪相结合，并可以与过程控制系统交换信息。
当涉及到理解用户需求时，西门子和罗克韦尔拥有丰富的处理组织转变的经验，因为他们处于信息技术(it)和运营技术(OT)融合的中间。因此，它们或许能够帮助制药公司实现从批量生产到连续生产的新思维转变。根据麻省理工学院的特劳特的说法，这可能是这一过程中需要克服的最后一个障碍。
